崇禎皇帝的時候，明王朝的危機達到了極點，後金的鐵騎已經踐踏到北京城下的大地，陝西又因嚴重災荒，官府壓迫，引發掙扎在死亡線上的民眾大規模造反。
陝西米脂縣懷遠堡有個青年農民李自成，身材高大，臂力過人。小時給財主放過羊，長大後，到銀川驛站養過馬。他識幾個字，善於騎馬射箭，講義氣，因此與窮哥們很合得來。在家鄉，他因為打抱不平，向財主借債替人交欠稅，還不出債，被官府抓起來折磨侮辱。窮哥兒們將他搶了出來放了。他在家鄉住不下去，跑到甘肅固原，當了兵。誰知年成不好，餉銀也發不出，還要遭到長官的剋扣打罵，弊了一肚子火。
公元1630年，軍隊調防，行軍到陝西金縣(今陝西榆林)，士兵們要求發餉，帶兵官不加安撫，反要毆打帶頭人。李自成挺身而出，殺了帶兵官和金縣縣令，分了縣府的庫銀，拉起隊伍，舉起了造反的旗幟。
當時，陝西已經有好多股造反的農民軍，李自成的舅舅、在安塞起兵的高迎祥，勢力最強大，自稱闖王。公元1631年，高迎祥與老回回、曹操、八金剛、八大王等三十六支造反隊伍共二十多萬人聯合起來，打到山西，聲勢浩大。李自成就去投靠他，成了赫赫有名的闖將，轉戰在陝西、山西、河南、湖北等地。
朝廷派出名將盧象昇、陳奇瑜率大兵來圍剿。公元1634年，陳奇瑜將高迎祥的軍隊圍困在漢中附近車箱峽中。連續兩個月的大雨，使農民軍缺少糧草馬料，陷入絕境。李自成買通陳奇瑜的部將，假裝說要解散隊伍，回鄉務農，乘陳奇瑜不備，突出了包圍。
崇禎皇帝得到奏報，大發雷霆，撤了陳奇瑜的職，重新調集各省大軍圍剿。公元1635年，各路農民軍共十三家七十二營，會聚在河南滎陽，商議如何打破官軍的圍剿。各家頭領議論紛紛，拿不定主意。
李自成走到眾人面前，慷慨地說：“危急的時候，剩一個人也要拚命，何況我們還有十萬大軍呢!目前最好的辦法是分頭出擊，目標明確，各自為戰，成敗聽其自然。一定會殺開一條血路。”
話音剛落，響起一片贊成聲。會議於是決定，兵分六路，一路殺向四川、湖廣，一路殺向陝西，一路控制黃河渡口，一路作機動，策應各方，高迎祥、李自成與張獻忠為一路，向東方，殺向皇帝的老家鳳陽。
農民軍攻勢兇猛，官兵難以抵擋，鳳陽城很快被農民軍占領，明太祖父母的皇陵，被農民軍一把火燒光。崇禎皇帝遭到當頭一棒，痛苦得穿起孝衣，跑到祖廟裡大哭一場。
接著，高迎祥回兵陝西。明朝派洪承疇、盧象、孫傳庭等大軍阻截圍剿。公元1636年，高迎祥在盩厔((zhōu zhì，今陝西周至)中了官軍埋伏，被俘後解到北京處死。從此，李自成被眾人推舉為新的闖王，帶領隊伍在陝西南部和四川東北部及甘肅一帶作戰。
洪承疇和孫傳庭都是善於打仗的人，潼關附近，到處是崇山峻岭，巨澗深谷。公元1638年春天，官軍在這裡埋伏了大批的人馬，專等農民軍闖進伏擊圈。李自成果真中了埋伏，官兵們從四面八方殺出，農民軍措手不及，倉促應戰，吃了大虧。雖然英勇拼殺，幾萬大軍終於全軍覆沒，連李自成自己只有十八個人殺出重圍，逃到陝西南部的商洛山中，潛伏下來。