1957年9月，錢學森同志作為科學技術顧問隨聶榮臻同志赴前蘇聯訪問，為中蘇新技術協定的順利簽訂做了大量卓有成效的工作。訪蘇歸來後，錢學森同志遵照黨中央提出的國防工業發展方針，突出抓了技術消化、科研協作和制度建設等工作，參加了飛彈衛星發射試驗基地勘察選址，負責運載火箭、人造衛星以及衛星探測儀器的設計、協調及研究機構建立等工作。中蘇關係破裂後，面對前蘇聯撕毀協定、撤走專家的困難局面，他團結帶領科技人員艱苦奮鬥，聯合攻關，依靠我國自身力量，實現了飛彈武器研製試驗一系列重大突破。1960年2月，錢學森同志指導設計的我國第一枚液體探空火箭發射成功。同年11月，協助聶榮臻同志成功組織了我國第一枚近程地地飛彈發射試驗。1964年6月，錢學森同志作為發射場最高技術負責人，同現場總指揮張愛萍同志一起組織指揮了我國第一枚改進後的中近程地地飛彈飛行試驗。
1965年1月，錢學森同志任第七機械工業部副部長、黨組成員，主持制定了《火箭技術八年（1965－1972）發展規劃》，組織領導地地飛彈、地空飛彈、岸艦飛彈和固體火箭發動機、固體燃料飛彈、運載火箭以及衛星研製試驗等任務。1966年10月，他作為技術總負責人，協助聶榮臻同志組織實施了我國首次飛彈與核子彈“兩彈結合”試驗，把國防現代化建設向前推進了一大步。1968年2月，錢學森同志兼任新成立的中國空間技術研究院院長，在周恩來總理等中央領導同志的支持下，他努力排除“文化大革命”的干擾，狠抓研究院機構組建、工作規劃、基礎設施建設和衛星研製質量，指導地面發射和跟蹤測量系統建設。1970年4月，他牽頭組織實施了我國第一顆人造地球衛星發射任務，成為新中國科技發展史上的一座重要里程碑。同年5月1日，錢學森同志與參加第一顆人造地球衛星工程研製的代表一起，在天安門城樓受到毛澤東、周恩來等黨和國家領導人的親切接見。
1970年6月至1987年7月，錢學森同志先後擔任國防科學技術委員會副主任、國防科工委科學技術委員會副主任。他全身心投入國防科學技術領導工作，參與組織實施我國飛彈航天技術領域重大型號研製和發射試驗，並開始從更高層次思考其他領域諸多重大科學和技術問題，提出了許多創新、超前的思想。1971年3月，組織完成“實踐一號”衛星發射試驗，首次獲得我國空間環境探測數據，為我國研製套用衛星、通信衛星積累了經驗。1972年至1976年，在“四人幫”干擾破壞十分嚴重的情況下，錢學森同志參與組織領導了運載火箭和洲際飛彈研製工作，提出了建立飛彈航天測控網概念；領導設計製造了我國第一艘核動力潛艇；組織啟動了遠洋測量船基地建設工程；指揮成功發射了我國第一顆返回式衛星，使我國成為繼美國、前蘇聯之後第三個掌握衛星回收技術的國家。
進入改革開放新時期，錢學森同志先後於1980年5月、1982年10月、1984年4月參與組織領導了我國洲際飛彈第一次全程飛行、潛艇水下發射飛彈和地球靜止軌道試驗通信衛星發射任務，為實現我國國防尖端技術的新突破建立了卓越功勳。他潛心研究的工程控制論、系統工程理論，廣泛套用于軍事、農業、林業乃至社會經濟各個領域的實踐活動，在我國現代化建設中發揮了重要作用。他敏銳把握信息技術對人類社會發展的深遠影響，積極倡導信息技術研究套用和信息產業發展，為推動軍隊信息化建設作出了重要貢獻。