陸遜字伯言，吳郡吳人也。本名議，世江東大族。【陸氏世頌曰：遜祖紆，字叔盤，敏淑有思學，守城門校尉。父駿，字季才，淳懿信厚，為邦族所懷，官至九江都尉。】遜少孤，隨從祖廬江太守康在官。袁術與康有隙，將攻康，康遣遜及親戚還吳。遜年長於康子績數歲，為之綱紀門戶。
孫權為將軍，遜年二十一，始仕幕府，歷東西曹令史，出為海昌屯田都尉，並領縣事。【陸氏祠堂像贊曰：海昌，今鹽官縣也。】縣連年亢旱，遜開倉谷以振貧民，勸督農桑，百姓蒙賴。時吳、會稽、丹楊多有伏匿，遜陳便宜，乞與募焉。會稽山賊大帥潘臨，舊為所在毒害，歷年不禽。遜以手下召兵，討治深險，所向皆服，部曲已有二千餘人。鄱陽賊帥尤突作亂，復往討之，拜定威校尉，軍屯利浦。
權以兄策女配遜，數訪世務，遜建議曰："方今英雄棋跱，財狼闚望，克敵寧亂，非眾不濟。而山寇舊惡，依阻深地。夫腹心未平，難以圖遠，可大部伍，取其精銳。"權納其策，以為帳下右部督。會丹楊賊帥費棧受曹公印綬，扇動山越，為作內應，權遣遜討棧。棧支黨多而往兵少，遜乃益施牙幢，分布鼓角，夜潛山谷間，鼓譟而前，應時破散。遂部伍東三郡，強者為兵，羸者補戶，得精卒數萬人，宿惡盪除，所過肅清，還屯蕪湖。
會稽太守淳于式表遜枉取民人，愁擾所在。遜後詣都，言次，稱式佳吏，權曰："式白君而君薦之，何也？"遜對曰："式意欲養民，是以白遜。若遜復毀式以亂聖聽，不可長也。"權曰："此誠長者之事，顧人不能為耳。"
呂蒙稱疾詣建業，遜往見之，謂曰："關羽接境，如何遠下，後不當可憂也？"蒙曰："誠如來言，然我病篤。"遜曰："羽矜其驍氣，陵轢於人。始有大功，意驕志逸，但務北進，未嫌於我，有相聞病，必益無備。今出其不意，自可禽制。下見至尊，宜好為計。"蒙曰："羽素勇猛，既難為敵，且已據荊州，恩信大行，兼始有功，膽勢益盛，未易圖也。"蒙至都，權問："誰可代卿者？"蒙對曰："陸遜意思深長，才堪負重，觀其規慮，終可大任。而未有遠名，非羽所忌，無復是過。若用之，當令外自韜隱，內察形便，然後可克。"權乃召遜，拜偏將車右部督代蒙。
遜至陸口，書與羽曰："前承觀釁而動，以律行師，小舉大克，一何巍巍！敵國敗績，利在同盟，聞慶拊節，想遂席捲，共獎王綱。近以不敏，受任來西，延慕光塵，思稟良規。"又曰："于禁等見獲，遐邇欣嘆，以為將軍之勛足以長世，雖昔晉文城濮之師，淮陰拔趙之略，蔑以尚茲。聞徐晃等少騎駐旌，闚望麾葆。操猾虜也，忿不思難，恐潛增眾，以逞其心。雖雲師老，猶有驍悍。且戰捷之後，常苦輕敵，古人杖術，軍勝彌警，願將軍廣為方計，以全獨克。仆書生疏遲，忝所不堪，喜鄰威德，樂自傾盡，雖未合策，猶可懷也。儻明注仰，有以察之。"羽覽遜書，有謙下自託之意，意大安，無復所嫌。遜具啟形狀，陳其可禽之要。權乃潛軍而上，使遜與呂蒙為前部，至即克公安、南郡。遜徑進，領宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。備宜都太守樊友委郡走，諸城長吏及蠻夷君長皆降。遜請金銀銅印，以假授初附。是歲建安二十四年十一月也。
遜遣將軍李異、謝旌等將三千人，攻蜀將詹晏、陳鳳。異將水軍，旌將步兵，斷絕險要，即破晏等，生降得鳳。又攻房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦，大破之。秭歸大姓文布、鄧凱等合夷兵數千人，首尾西方。遜復部旌討破布、凱。布、凱脫走，蜀以為將。遜令人誘之，布帥眾還降。前後斬獲招納，凡數萬計。權以遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯。【吳書曰：權嘉遜功德，欲殊顯之，雖為上將軍列侯，猶欲令曆本州舉命，乃使揚州牧呂范就辟別駕從事，舉茂才。】
時荊州士人新還，仕進或未得所，遜上疏曰："昔漢高受命，招延英異，光武中興，群俊畢至，苟可以熙隆道教者，未必遠近。今荊州始定，人物未達，臣愚慺慺，乞普加覆載抽拔之恩，令並獲自進，然後四海延頸，思歸大化。"權敬納其言。
黃武元年，劉備率大眾來向西界，權命遜為大都督、假節，督朱然、潘璋、宋謙、韓當、徐盛、鮮于丹、孫桓等五萬人拒之。備從巫峽、建平連圍至夷陵界，立數十屯，以金錦爵賞誘動諸夷，使將軍馮習為大督，張南為前部，輔匡、趙融、廖淳、傅肜等各為別督，先遣吳班將數千人於平地立營，欲以挑戰。諸將皆欲擊之，遜曰："此必有譎，且觀之。"【吳書曰：諸將並欲迎擊備，遜以為不可，曰："備舉軍東下，銳氣始盛，且乘高守險，難可卒攻，攻之縱下，猶難盡克，若有不利，損我大勢，非小故也。今但且獎厲將士，廣施方略，以觀其變。若此間是平原曠野，當恐有顛沛交馳之憂，今緣山行軍，勢不得展，自當罷於木石之間，徐制其弊耳。"諸將不解，以為遜畏之，各懷憤恨。】備知其計不可，乃引伏兵八千，從谷中出。遜曰："所以不聽諸君擊班者，揣之必有巧故也。"遜上疏曰："夷陵要害，國之關限，雖為易得，亦復易失。失之非徒損一郡之地，荊州可憂。今日爭之，當令必諧。備乾天常，不守窟穴，而敢自送。臣雖不材，憑奉威靈，以順討逆，破壞在近。尋備前後行軍，多敗少成，推此論之，不足為戚。臣初嫌之，水陸俱進，今反舍船就步，處處結營，察其布置，必無他變。伏願至尊高枕，不以為念也。"諸將並曰："攻備當在初，今乃令入五六百里，相銜持經七八月，其諸要害皆以固守，擊之必無利矣。"遜曰："備是猾虜，更嘗事多，其軍始集，思慮精專，未可乾也。今住已久，不得我便，兵疲意沮，計不復生，犄角此寇，正在今日。"乃先攻一營，不利。諸將皆曰："空殺兵耳。"遜曰："吾已曉破之之術。"乃敕各持一把茅，以火攻拔之。一爾勢成，通率諸軍同時俱攻，斬張南、馮習及胡王沙摩柯等首，破其四十餘營。備將杜路、劉寧等窮逼請降。備升馬鞍山，陳兵自繞。遜督促諸軍四面蹙之，土崩瓦解，死者萬數。備因夜遁，驛人自擔燒鐃鎧斷後，僅得入白帝城。其舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下。備大慚恚，曰："吾乃為遜所折辱，豈非天邪！"