固體分散體(solid dispersion,亦稱固體分散物)通常是一種難溶性藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態分散在另一種水溶性材料中,或分散在難溶性、腸溶性材料中的固體分散在固體中的狀態。
固體分散技術是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下,達到不同要求的用藥目的:如增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率,提高藥物生物利用度;延緩或控制藥物釋放;控制藥物在小腸特定部位釋放;利用載體的包蔽作用,增加藥物穩定性;掩蓋藥物的不良臭味和刺激性;使液體藥物固體化。
由於難溶性藥物的生物利用度較低,藥物的吸收速率常取決於其溶出速率,而藥物的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度等有關。因此,常採用微粉化和固體分散技術來增加藥物的表面積,增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率,提高生物利用度。
一、固體分散體的載體材料
固體分散體的載體材料應具有下列要求:無毒、無致癌性、不與藥物發生化學變化、不影響主藥的化學穩定性、不影響藥物的藥效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三大類。幾種載體材料可聯合套用,以達到速釋與緩釋效果。
1.水溶性載體材料
(1)聚乙二醇類。一般選用分子量1000~20000的peg類作固體分散體的載體材料,最常用的是peg4000或peg6000,它們的熔點低(50~63℃),毒性較小,能夠顯著增加藥物的溶出速率,提高藥物的生物利用度。油類藥物宜採用分子量更高的peg12000或peg6000與peg20000的混合物作載體。另外s-40可使某些在peg6000中溶解不良的藥物明顯增加溶解度,提高溶出速率和生物利用度。
(2)聚維酮類。易溶於水、乙醇和氯仿,但成品對濕的穩定性較差,貯存過程中易吸濕而析出藥物結晶。由於熔點高(150℃變色),宜採用溶劑法(共沉澱法)製備固體分散體,不宜用熔融法,pvp共沉澱法主要使藥物形成非結晶性無定形物。pvp的平均分子量愈小,形成的共沉澱物溶出速率愈高。
(3)表面活性劑類。大多採用聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。常用的有poloxamer188,為白色蠟狀固體或片狀固體,能溶於水,採用熔融法或溶劑法製備的固體分散體,其增加藥物溶出的作用明顯大於peg類載體。
(4)尿素。極易溶解於水,穩定性好。由於本品具有利尿和抑菌作用,主要套用於利尿藥類或增加排尿量的難溶性藥物作固體分散體的載體,如氫氯噻嗪。
(5)有機酸類。該類載體材料的分子量較小,易溶於水而不溶於有機溶劑。如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及去氧膽酸等載體,多形成低共熔混合物。本類載體不適於對酸敏感的藥物。
(6)糖類、醇類與其他聚乙二醇類複合載體。常用作載體的糖類有:右鏇糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等;醇類有:甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強,毒性小,適用於劑量小、熔點高的藥物。此外,糖類多與peg類聚合物聯合使用。
2.水不溶性載體材料
(1)纖維素類。常用的如乙基纖維素(ec),能溶於乙醇、丙酮等有機溶劑,載藥量大、穩定性好、不易老化。套用於緩釋固體分散體,常採用溶劑蒸發法製備。以ec為載體的固體分散體中加入hpc、pvp、peg等水溶性聚合物作致孔劑或表面活性劑如十二烷基硫酸鈉等,可調節釋藥速率。
(2)脂質類。常用的有膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油脂、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質材料,可採用熔融法製備緩釋固體分散體。亦可加入表面活性劑、乳糖、hpmc和pvp等水溶性物質,增載入體中藥物釋放孔道,調節釋藥速率。
(3)聚丙烯酸樹脂類。作難溶性載體材料的有含季銨基的聚丙稀酸樹脂如eudragit e、eudragit rl和eudragit rs等。此類聚丙稀酸樹脂在胃液中溶脹,在小腸液中不溶,但不被吸收,廣泛用於製備緩釋固體分散體。這類固體分散體可用溶劑蒸發共沉澱法製備。有時為了調節釋放速率,可適當加入水溶性載體材料如hpmc、pvp 、hpc或peg等。