690年(載初元年)67歲,武則天廢睿宗,正式稱帝。自號“聖神皇帝”,改國號為周。
692年(長壽元年)69歲,武則天派王孝傑帥軍收復安西四鎮,在龜茲國恢復設定了安西都護府。並遣軍常駐,從而結束了唐蕃在西域反覆爭奪的局面。
695年(天冊萬歲元年)72歲,十月,突厥默啜可汗遣使請降。武則天墓
武則天冊授他為左衛大將軍、歸國公。
696年(天冊萬歲二年)73歲,十二月,武則天封禪嵩山。
697年(萬歲通天二年)74歲,殺來俊臣,結束了酷吏政治。
698年(聖曆元年)75歲,三月,復立被廢的廬陵王李顯為太子。
702年(長安二年)79歲,於庭州(今新疆吉木薩爾北破城子)置北庭都護府,取代金山都護府,統轄天山以北包括阿爾泰山和巴爾喀什湖以西的廣大地區,仍隸屬於安西都護府。
705年(神龍元年)82歲,宰相張柬之等人發動政變殺死二張兄弟,逼迫武則天退位,武則天被迫將皇位讓給兒子中宗李顯,復唐國號。同年十二月病逝於洛陽上陽宮,留遺詔去帝號,稱“則天大聖皇后”,與高宗合葬於乾陵。