690年（載初元年）67歲，武則天廢睿宗，正式稱帝。自號“聖神皇帝”，改國號為周。
692年（長壽元年）69歲，武則天派王孝傑帥軍收復安西四鎮，在龜茲國恢復設定了安西都護府。並遣軍常駐，從而結束了唐蕃在西域反覆爭奪的局面。
695年（天冊萬歲元年）72歲，十月，突厥默啜可汗遣使請降。武則天墓
武則天冊授他為左衛大將軍、歸國公。
696年（天冊萬歲二年）73歲，十二月，武則天封禪嵩山。
697年（萬歲通天二年）74歲，殺來俊臣，結束了酷吏政治。
698年（聖曆元年）75歲，三月，復立被廢的廬陵王李顯為太子。
702年（長安二年）79歲，於庭州（今新疆吉木薩爾北破城子）置北庭都護府，取代金山都護府，統轄天山以北包括阿爾泰山和巴爾喀什湖以西的廣大地區，仍隸屬於安西都護府。
705年（神龍元年）82歲，宰相張柬之等人發動政變殺死二張兄弟，逼迫武則天退位，武則天被迫將皇位讓給兒子中宗李顯，復唐國號。同年十二月病逝於洛陽上陽宮，留遺詔去帝號，稱“則天大聖皇后”，與高宗合葬於乾陵。