翟方進字子威，汝南上蔡人也。家世微賤，至方進父翟公，好學，為郡文學。方進年十二三，失父孤學，給事太守府為小史，號遲頓不及事，數為掾史所詈辱。方進自傷，乃從汝南蔡父相問己能所宜。蔡父大奇其形貌，謂曰：“小史有封侯骨，當以經術進，努力為諸生學問。”方進既厭為小史，聞蔡父言，心喜，因病歸家，辭其後母，欲西至京師受經。母憐其幼，隨之長安，織屨以給。方進讀經博士，受《春秋》。積十餘年，經學明習，徒眾日廣，諸儒稱之。以射策甲科為郎。二三歲，舉明經，遷議郎。
是時，宿儒有清河胡常，與方進同經。常為先進，名譽出方進下，心害其能，論議不右方進。方進知之，候伺常大都授時，遣門下諸生至常所問大義疑難，因記其說。如是者久之，常知方進之宗讓己，內不自得，其後居士大夫之間未嘗不稱述方進，遂相親友。
河平中，方進轉為博士。數年，遷朔方刺史，居官不煩苛，所察應條輒舉，甚有威名。再三奏事，遷為丞相司直。從上甘泉，行馳道中，司隸校尉陳慶劾奏方進，沒入車馬。既至甘泉宮，會殿中，慶與廷尉范延壽語，時慶有章劾，自道：“行事以贖論，今尚書持我事來，當於此決。前我為尚書時，嘗有所奏事，忽忘之，留月余。”方進於是舉劾慶曰：“案慶奉使刺舉大臣，故為尚書，知機事周密一統，明主躬親不解。慶有罪未伏誅，無恐懼心，豫自設不坐之比。又暴揚尚書事，言遲疾無所在，虧損聖德之聰明，奉詔不謹，皆不敬，臣謹以劾。”慶坐免官。
會北地浩商為義渠長所捕，亡，長取其母，與豭豬連繫都亭下。商兄弟會賓客，自稱司隸掾、長安縣尉，殺義渠長妻子六人，亡。丞相、御史請遣掾史與司隸校尉、部刺史併力逐捕，察無狀者，奏可。司隸校尉涓勛奏言：“《春秋》之義，王人微者序乎諸侯之上，尊王命也。臣幸得奉使，以督察公卿以下為職，今丞相宣請遣掾史，以宰士督察天子奉使命大夫，甚悖逆順之理。宣本不師受經術，因事以立奸威，案浩商所犯，一家之禍耳，而宣欲專權作威，乃害於國，不可之大者。願下中朝特進列侯、將軍以下，正國法度。”議者以為，丞相掾不宜移書皆趣司隸。會浩商捕得伏誅，家屬徙合浦。
故事，司隸校尉位在司直下，初除，謁兩府，其有所會，居中二千石前，與司直並迎丞相、御史。初，方進新視事，而涓勛亦初拜為司隸，不肯謁丞相、御史大夫，後朝會相見，禮節又倨。方進陰察之，勛私過光祿勛辛慶忌，又出逢帝舅成都侯商道路，下車立，過，乃就車。於是方進舉奏其狀，因曰：“臣聞國家之興，尊尊而敬長，爵位上下之禮，王道綱紀。《春秋》之義，尊上公謂之宰，海內無不統焉。丞相進見聖主，御坐為起，在輿為下。群臣宜皆承順聖化，以視四方。勛吏二千石，幸得奉使，不遵禮儀，輕謾宰相，賤易上卿，而又詘節失度，邪諂無常，色厲內荏。墮國體，亂朝廷之序，不宜處位。臣請下丞相免勛。”
時，太中大夫平當給事中奏言：“方進國之司直，不自敕正以先群下，前親犯令行馳道中，司隸慶平心舉劾，方進不自責悔而內挾私恨，伺記慶之從容語言，以詆欺成罪。後丞相宣以一不道賊，請遣掾督趣司隸校尉，司隸校尉勛自奏暴於朝廷，今方進復舉奏勛。議者以為方進不以道德輔正丞相，苟阿助大臣，欲必勝立威，宜抑絕其原。勛素行公直，奸人所惡，可少寬假，使遂其功名。”上以方進所舉應科，不得用逆詐廢正法，遂貶勛為昌陵令。方進旬歲間免兩司隸，朝廷由是憚之。丞相宣甚器重焉，常誡掾史：“謹事司直，翟君必在相位，不久。”
是時，起昌陵，營作陵邑，貴戚近臣子弟賓客多辜榷為奸利者，方進部掾史復案，發大奸贓數千萬。上以為任公卿，欲試以治民，徙方進為京兆尹，搏擊豪強，京師畏之。時，胡常為青州刺史，聞之，與方進書曰：“竊聞政令甚明，為京兆能，則恐有所不宜。”方進心知所謂，其後少弛威嚴。
居官三歲，永始二年遷御史大夫。數月，會丞相薛宣坐廣漢盜賊群起及太皇太后喪時三輔吏並徵發為奸，免為庶人。方進亦坐為京兆尹時奉喪事煩擾百姓，左遷執金吾。二十餘日，丞相官缺，群臣多舉方進，上亦器其能，遂擢方進為丞相，封高陵侯，食邑千戶。身既富貴，而後母尚在，方進內行修飾，供養甚篤。及後母終，既葬三十六日，除服起視事，以為身備漢相，不敢逾國家之制。為相公潔，請託不行郡國。持法刻深，舉奏牧守九卿，峻文深詆，中傷者尤多。如陳鹹、朱博、蕭育、逢信、孫閎之屬，皆京師世家，以材能少歷牧守列卿，知名當世，而方進特立後起，十餘年間至宰相，據法以彈鹹等，皆罷退之。