崔琰字季珪，清河東武城人也。少樸訥，好擊劍，尚武事。年二十三，鄉移為正，始感激，讀論語、韓詩。至年二十九，乃結公孫方等就鄭玄受學。學未期，徐州黃巾賊攻破北海，玄與門人到不其山避難。時谷糴縣乏，玄罷謝諸生。琰既受遣，而寇盜充斥，西道不通。於是周鏇青、徐、兗、豫之郊，東下壽春，南望江、湖。自去家四年乃歸，以琴書自娛。
大將軍袁紹聞而辟之。時士卒橫暴，掘發丘隴，琰諫曰："昔孫卿有言：'士不素教，甲兵不利，雖湯武不能以戰勝。'今道路暴骨，民未見德，宜敕郡縣掩骼埋胔，示憯怛之愛，追文王之仁。"紹以為騎都尉。後紹治兵黎陽，次於延津，琰復諫曰："天子在許，民望助順，不如守境述職，以寧區宇。"紹不聽，遂敗於官渡。及紹卒，二子交爭，爭欲得琰。琰稱疾固辭，由是獲罪，幽於囹圄，賴陰夔、陳琳營救得免。
太祖破袁氏，領冀州牧，辟琰為別駕從事，謂琰曰："昨案戶籍，可得三十萬眾，故為大州也。"琰對曰："今天下分崩，九州幅裂，二袁兄弟親尋干戈，冀方蒸庶暴骨原野。未聞王師仁聲先路，存問風俗，救其塗炭，而校計甲兵，唯此為先，斯豈鄙州士女所望於明公哉！"太祖改容謝之。於時賓客皆伏失色。
太祖征并州，留琰傅文帝於鄴。世子仍出田獵，變易服乘，志在驅逐。琰書諫曰："蓋聞盤於游田，書之所戒，魯隱觀魚，春秋譏之，此周、孔之格言，二經之明義。殷鑑夏後，詩稱不遠，子卯不樂，禮以為忌，此又近者之得失，不可不深察也。袁族富強，公子寬放，盤游滋侈，義聲不聞，哲人君子，俄有色斯之志，熊羆壯士，墮於吞噬之用，固所以擁徒百萬，跨有河朔，無所容足也。今邦國殄瘁，惠康未洽，士女企踵，所思者德。況公親御戎馬，上下勞慘，世子宜遵大路，慎以行正，思經國之高略，內鑒近戒，外揚遠節，深惟儲副，以身為寶。而猥襲虞旅之賤服，忽馳騖而陵險，志雉兔之小娛，忘社稷之為重，斯誠有識所以惻心也。唯世子燔翳捐褶，以塞眾望，不令老臣獲罪於天。"世子報曰："昨奉嘉命，惠示雅數，欲使燔翳捐褶，翳已壞矣，褶亦去焉。後有此比，蒙復誨諸。"
太祖為丞相，琰復為東西曹掾屬徵事。初授東曹時，教曰："君有伯夷之風，史魚之直，貪夫慕名而清，壯士尚稱而厲，斯可以率時者已。故授東曹，往踐厥職。"魏國初建，拜尚書。時未立太子，臨菑侯植有才而愛。太祖狐疑，以函令密訪於外。唯琰露板答曰："蓋聞春秋之義，立子以長，加五官將仁孝聰明，宜承正統。琰以死守之。"植，琰之兄女婿也。太祖貴其公亮，喟然嘆息，【世語曰：植妻衣繡，太祖登台見之，以違制命，還家賜死。】遷中尉。
琰聲姿高暢，眉目疏朗，須長四尺，甚有威重，朝士瞻望，而太祖亦敬憚焉。【先賢行狀曰：琰清忠高亮，雅識經遠，推方直道，正色於朝。魏氏初載，委授銓衡，總齊清議，十有餘年。文武群才，多所明拔。朝廷歸高，天下稱平。】琰嘗薦鉅鹿楊訓，雖才好不足，而清貞守道，太祖即禮辟之。後太祖為魏王，訓發表稱讚功伐，襃述盛德。時人或笑訓希世浮偽，謂琰為失所舉。琰從訓取表草視之，與訓書曰："省表，事佳耳！時乎時乎，會當有變時。"琰本意譏論者好譴呵而不尋情理也。有白琰此書傲世怨謗者，太祖怒曰："諺言'生女耳'，'耳'非佳語。'會當有變時'，意指不遜。"於是罰琰為徒隸，使人視之，辭色不撓。太祖令曰："琰雖見刑，而通賓客，門若市人，對賓客虬須直視，若有所瞋。"遂賜琰死。【魏略曰：人得琰書，以裹幘籠，行都道中。時有與琰宿不平者，遙見琰名著幘籠，從而視之，遂白之。太祖以為琰腹誹心謗，乃收付獄，髡刑輸徒。前所白琰者又復白之云："琰為徒，虬須直視，心似不平。"時太祖亦以為然，遂欲殺之。乃使清公大吏往經營琰，敕吏曰："三日期訊息。"琰不悟，後數日，吏故白琰平安。公忿然曰："崔琰必欲使孤行刀鋸乎！"吏以是教告琰，琰謝吏曰："我殊不宜，不知公意至此也！"遂自殺。】
始琰與司馬朗善，晉宣王方壯，琰謂朗曰："子之弟，聰哲明允，剛斷英跱，殆非子之所及也。"【臣松之案："跱"或作"特"，竊謂"英特"為是也。】朗以為不然，而琰每秉此論。琰從弟林，少無名望，雖姻族猶多輕之，而琰常曰："此所謂大器晚成者也，終必遠至。"涿郡孫禮、盧毓始入軍府，琰又名之曰："孫疏亮亢烈，剛簡能斷，盧清警明理，百鍊不消，皆公才也。"後林、禮、毓鹹至鼎輔。及琰友人公孫方、宋階早卒，琰撫其遺孤，恩若己子。其鑑識篤義，類皆如此。【魏略曰：明帝時，崔林嘗與司空陳群共論冀州人士，稱琰為首。群以"智不存身"貶之。林曰："大丈夫為有邂逅耳，即如卿諸人，良足貴乎！"】