蕭惠開，南蘭陵人，征西將軍思話子也。初名慧開，後改慧為惠。少有風氣，涉獵文史，家雖貴戚，而居服簡素。初為秘書郎，著作併名家年少。惠開意趣與人多不同，比肩或三年不共語。外祖光祿大夫沛郡劉成戒之曰："汝恩戚家子，當應將迎時俗，緝外內之歡。如汝自業，將無小傷多異，以取天下之疾患邪？"惠開曰："人間宜相緝和，甚如慈旨。但不幸耿介，恥見作凡人，畫龍未成，故遂至於多忤耳。"轉太子舍人。與汝南周朗同官友善，以偏奇相尚。轉尚書水部郎，始興王浚征北府主簿，南徐州治中從事史，徙汝陰王友；又為南徐州別駕，中書侍郎，江夏王義恭大將軍大司馬從事中郎。
孝建元年，自太子中庶子轉黃門侍郎，與侍中何偃爭積射將軍徐沖之事。偃任遇甚隆，惠開不為之屈，偃怒，使門下推彈之。惠開乃上表解職曰："陛下未照臣愚，故引參近侍。臣以職事非長，故委能何偃，凡諸當否，不敢參議。竊見積射將軍徐沖之為偃命所黜，臣愚懷謂有可申，故聊設微異。偃恃恩使貴，欲使人靡二情，便訶脅主者。手定文案，割落臣議，專載己辭。雖天照廣臨，竟未見察臣理，違顏咫尺，致茲壅濫，則臣之受劾，蓋何足悲。但不順侍中，臣有其咎，當而行之，不知何過。且議之不允，未有彈科，省心揆天，了知在宥。臣不能謝愆右職，改意重臣，刺骨鑠金，將在朝夕。乞解所忝，保拙私庭。"時偃寵方隆，由此忤旨，別敕有司以屬疾多，免惠開官。思話素恭謹，操行與惠開不同，常以其峻異，每加嫌責。及見惠開自解表，自嘆曰："兒子不幸與周朗周鏇，理應如此。"杖之二百。尋重除中庶子。
丁父艱，居喪有孝性，家素事佛，凡為父起四寺，南岸南岡下，名曰禪岡寺；曲阿舊鄉宅，名曰禪鄉寺；京口墓亭，名曰禪亭寺；所封封陽縣，名曰禪封寺。謂國僚曰："封秩蓋鮮，而兄弟甚多，若使全關一人，則在我所讓。若使人人等分，又事可悲恥。寺眾既立，自宜悉供僧眾。"由此國秩不復下均。服除，除司徒左長史。大明二年，出為海陵王休茂北中郎長史、寧朔將軍、襄陽太守，行雍州州府事。善於為政，威行禁止。襲封封陽縣侯。還為新安王子鸞冠軍長史，行吳郡事。惠開妹當適桂陽王休范，女又當適世祖子，發遣之資，應須二千萬。乃以為豫章內史，聽其肆意聚納，由是在郡著貪暴之聲。入為尚書吏部郎，不拜，徙御史中丞。世祖與劉秀之詔曰："今以蕭惠開為憲司，冀當稱職。但一往服領，已自殊有所震。"及在任，百僚畏憚之。
八年，入為侍中。詔曰："惠開前在憲司，奉法直繩，不阿權戚，朕甚嘉之。可更授御史中丞。"母憂去職。起為持節、督青冀二州諸軍事、輔國將軍、青冀二州刺史，不行。改督益寧二州刺史，持節、將軍如故。惠開素有大志，至蜀，欲廣樹經略，善於述事，對賓僚及士人說收牂牁、越巂以為內地，綏討蠻、濮，闢地征租；聞其言者，以為大功可立。太宗即位，進號冠軍將軍，又進平西將軍，改督為都督。晉安王子勛反，惠開乃集將佐謂之曰："湘東太祖之昭，晉安世祖之穆，其於當璧，並無不可。但景和雖昏，本是世祖之嗣，不任社稷，其次猶多。吾奉武、文之靈，兼荷世祖之眷，今便當投袂萬里，推奉九江。"乃遣巴郡太守費欣壽領二千人東下，為巴東人任叔兒起義所邀，欣壽敗沒，陝口道不復通。更遣州治中程法度領三千人步出梁州，又為氐賊楊僧嗣所斷。
先是，惠開為治，多任刑誅，蜀土鹹懷猜怨。及聞欣壽沒，法度又不得前，晉原一郡遂反，於是諸郡悉應之，並來圍城。城內東兵不過二千，凡蜀人惠開疑之，皆悉遣出。子勛尋平，蜀人並欲屠城，以望厚賞。惠開每遣軍出戰，未嘗不捷，前後所摧破殺傷不可勝計。外眾逾合，勝兵者十餘萬人。時天下已平，太宗以蜀土險遠，赦其誅責，遣惠開弟惠基步道使蜀，具宣朝旨。惠基既至涪，而蜀人志在屠城，不欲使王命遠達，遏留惠基不聽進。惠基率部曲破其渠帥馬興懷等，然後得前。惠開奉旨歸順，城圍得解。
時太宗遣惠開宗人寶首水路慰勞益州，寶首欲以平蜀為功。更獎說蜀人，於是處處蜂起，凡諸離散者，一時還合。渠帥趙燕、句文章等，與寶首屯軍於上，去成都六十里，眾號二十萬人。惠開欲遣擊之，將佐鹹曰："攻破蜀賊，誠不為難。但慰勞使至，未獲奉受，而遣兵相距，何以自明本心。"惠開曰："今水陸四斷，表啟路絕，寶首或相誣陷，謂我不奉朝旨。我之欲戰，本在通使；使若得通，則誠心達矣。"乃作啟事，具陳事情，使腹心二人帶啟，戒之曰："須賊破路開，便躍馬馳去。"遣永寧太守蕭惠訓、別駕費欣業萬兵並進，與戰，大破之，生禽寶首，囚於成都縣獄。所遣使至，上使執送寶首，除惠開晉平王休祐驃騎長史、南郡太守，不拜。泰始四年，還至京師。