河東既定，鄧禹又率得勝之師於汾陰(今山西省寶鼎)渡河，入夏陽(今陝西省韓城東南)。更始中郎將左輔都尉公乘歙，引其眾十萬，與左馮翊兵共同抗拒禹，鄧禹敗其軍。這時赤眉軍已進入長安，赤眉軍軍紀不好，百姓不知所歸。聞鄧禹軍紀律嚴明，沿途秋毫無犯，故所向披靡，降者日以千計。“禹所止輒停車住節，以勞來之，父老童耭，垂髮戴白，滿其車下，莫不感悅，於是名震關西”。(《後漢書·鄧禹列傳》)光武帝甚為高興。
鄧禹部眾皆勸入關，直接進攻長安。但鄧禹卻取持重態度，不欲速進，面諭諸將說：“不然。今吾觿雖多，能戰者少，前無可仰之積，後無轉饋之資。赤眉新拔長安，財富充實，鋒銳未可當也。夫盜賊腢居，無終日之計，財谷雖多，變故萬端，寧能堅守者也？上郡、北地、安定三郡，土廣人稀，饒谷多畜，吾且休兵北道，就徹養士，以觀其弊，乃可圖也”(《後漢書·鄧禹列傳》)。於是乃引軍北向栒邑(今陝西旬邑縣)，所過郡縣，陸續歸附。
光武帝因關中未定，而鄧禹又久不進兵，遂下詔催促鄧禹進兵長安，鎮撫西京，詔曰：“司徒，堯也；亡賊，桀也。長安吏人，遑遑無所依歸。宜以時進討，鎮慰西京，系百姓之心”(《後漢書·鄧禹列傳》)。鄧禹仍堅持前意，派軍攻取上郡(今陝西榆林東南)諸縣，留將軍馮愔、宗歆守枸邑。自統主力平定北地(今甘肅慶陽和寧夏吳忠一帶)。但馮愔、宗歆二人爭權相攻，馮愔遂殺宗歆，因而反擊鄧禹。鄧禹遣使問計於光武帝，光武帝問使者馮愔最要好的人是誰，使者說是護軍黃防。光武帝猜馮愔、黃防不能久和，回報鄧禹說：“縛馮愔者，必黃防也”(《後漢書·鄧禹列傳》)。一個月後，黃防果然抓住馮愔。
建武二年(公元26年)春，光武帝遣使者更封鄧禹為梁侯，食四縣。時赤眉內亂，西走扶風(今陝西興平東南)。鄧禹探得長安空虛，遂引軍西來，倍道兼行，逕入長安，屯兵於昆明池(在今西安市西南)，大饗士卒。
鄧禹引兵與延岑戰於藍田，不克。漢中王劉嘉向鄧禹投降。但劉嘉相李寶倨慢無禮，被子鄧禹斬殺。李寶弟收集李寶餘部攻打以禹，並殺將軍耿欣。自馮愔反叛後，鄧禹威信稍損，又乏食，歸附的人又相繼離散。此時赤眉軍復攻長安，鄧禹與其相戰，敗走，退至高陵，軍士飢餓，皆食棗菜。光武帝讓鄧禹還，告誡鄧禹說：“赤眉無谷，自當來東，吾折捶笞之，非諸將憂也。無得復妄進兵”(《後漢書·鄧禹列傳》)。
建武三年(公元27年)春，奉劉秀之命進擊赤眉的鄧禹，因“慚於受任無功”(《資治通鑑》卷四十一)，率部至湖縣(今陝西潼關東)，邀馮異共同迎戰赤眉軍。馮異認為赤眉軍尚強，應放其過去，東西夾擊才能獲勝。鄧禹及其部將車騎將軍鄧弘邀功心切，急於迎戰。鄧弘率部與赤眉軍大戰整日，赤眉軍佯敗棄輜重退走，車上盡裝泥土，僅用豆子覆蓋在表面，鄧弘軍士卒爭相取食。赤眉軍乘機還軍猛攻，鄧弘軍大敗。鄧禹、馮異合兵救之，赤眉軍退。禹復戰，大敗，死傷3000餘人，只帶24騎逃歸宜陽。馮異亦被擊敗，棄戰馬徒步逃出，退至回豁阪(位於湖縣西)，堅壁自守。
鄧禹因此戰失利，引咎交上大司徒、梁侯印綬。數月後，拜右將軍。延岑自敗於東陽後，與秦豐聯合。
建武三年(公元28年)春，鄧禹與復漢將軍鄧曄、輔漢將軍於匡在鄧擊敗延岑，鄧禹追至武當，再破其軍，延岑，逃往漢中，其眾皆降。
建武十三年(公元37年)，天下平定，光武帝加封功臣，封鄧禹為高密侯，食邑高密、昌安、夷安、淳于四縣。光武帝因鄧禹功高，又封其弟鄧寬為明親侯。
“禹內文明，篤行淳備，事母至孝。天下既定，常欲遠名埶”(《後漢書·鄧禹列傳》)。鄧禹有十三子，各讓其守一藝。修整閨門，教養子孫。光武帝更加重用鄧禹。中元元年，再行司徒事。