正元元年(254年)，魏高貴鄉公曹髦即位，進封鄧艾為方城亭侯。這時，司馬氏代魏的局面明朗化了。司馬氏世襲中外要職，集軍政大權於一己，擅行廢立，屠戮政敵，黨附曹魏皇室的將領遂先後舉兵反抗。同年，司馬師誅殺夏侯玄後，魏鎮東將軍毋丘儉、揚州刺史文欽恐受株連，蓄謀反叛。正元二年(255年)，正月，他們假稱受太后詔書，在壽春(今安徽壽縣)起兵，傳檄州郡，討伐司馬師。鄧艾殺使者，兼程進軍，搶先奔赴樂嘉城(今河南商水境)，建造浮橋，這樣司馬師到達後，才得以占據樂嘉。文欽因落在大軍後面而戰敗於城下。鄧艾追擊文欽至丘頭，文欽逃奔吳國，降於吳丞相孫峻。
孫峻等魏國內亂之機率軍號稱十萬，想要渡江。魏鎮東將軍諸葛誕派鄧艾據守肥陽。鄧艾認為肥陽離敵太遠，非要害之地，便轉移到附亭駐紮，並派泰山太守諸葛緒等在黎漿拒敵作戰，擊退了吳軍。
同年，朝廷任命鄧艾為長水校尉。並因為他打敗文欽等一系列戰功，進封為方城鄉侯，代行安西將軍職務。
同年七月，蜀衛將軍姜維乘大將軍司馬師病亡，督車騎將軍夏侯霸、征西大將軍張翼等數萬人攻魏。八月，到達枹罕(今甘肅臨夏東北)，遂向狄道(今甘肅臨洮)進軍。征西將軍陳泰命雍州刺史王經率所部進駐狄道，待他率主力自陳倉(今陝西寶雞東)到達後，再鉗擊蜀軍。王經不俟陳泰軍至即擅擊蜀軍，先後敗於故關(今甘肅臨洮北)、洮西，大部傷亡或逃亡，殘部萬人還保狄道。姜維乘勝圍狄道城。
大將軍司馬昭命鄧艾出任安西將軍，與陳泰併力抗擊蜀軍，並遣太尉司馬孚為後援。陳泰與鄧艾軍會合後，分三路進至隴西，避開蜀軍，出其不意地繞過高城嶺(今甘肅渭源西北)，進至狄道東南山上，燃火擊鼓與城內聯絡，守軍見援軍至，士氣大振。姜維督軍沿山進攻，被魏軍擊退。陳泰揚言截斷蜀軍退路，蜀軍震恐，遂於九月二十五日撤軍退走鍾堤(今甘肅臨洮南)，狄道之圍遂解。於是，朝廷任命鄧艾為安西將軍，假節，兼任護東羌校尉。
此時，魏軍多數人認為姜維已經力竭，不可能再出兵北向。鄧艾卻不這樣認為。他指出：“洮西之敗，非小失也。破軍殺將，倉廩空虛，百姓流離，幾於危亡。今以策言之，彼有乘勝之勢，我有虛弱之實，一也。彼上下相習，五兵犀利，我將易兵新，器杖未復，二也。彼以船行，吾以陸軍，勞逸不同。三也。狄道、隴西、南安、祁山，各當有守，彼專為一，我分為四，四也。從南安、隴西，因食羌谷，若趨祁山，熟麥千頃，為之縣餌，五也。賊有黠數，其來必矣。”分析了以上情況後，他斷言姜維還會伺機進犯，加緊備戰。
甘露元年(256年)六月，蜀大將軍姜維與鎮西將軍胡濟約定在上邦(今甘肅天水)會合。七月，姜維率先出兵祁山(今甘肅東南部山地)，聞鄧艾有備，乃改從董亭(今甘肅武山南)攻南安(今甘肅隴西東南)。鄧艾則率軍搶占武城山(今甘肅武山西南)據險拒守，與之相持。姜維見地利已失，強攻不克，乃於當夜渡渭水東進，沿山路進取上邽。兩軍戰於段谷(今甘肅天水西南)。胡濟失期未至。鄧艾大敗蜀軍，蜀軍士卒潰散，死傷甚眾。姜維敗歸，自請貶為後將軍。此戰，鄧艾戰前料敵準確，戰中因機制變，始終掌握著戰役主動權，為後世防禦作戰留下了寶貴經驗。
同年，魏帝下詔褒獎鄧艾，詔曰：“逆賊姜繼連年狡黠，民夷騷動，西士不寧。艾籌畫有方，忠勇奮發，斬將十數，馘首千計；國威震於巴、蜀，武聲揚於江、岷。今以艾為鎮西將軍、都督隴右諸軍事，進封鄧侯，分五百戶封子忠為亭侯”(《三國志·魏書·鄧艾傳》)。
甘露二年(257年)五月，魏將諸葛誕聯合東吳在淮南起兵反司馬昭。司馬昭調關中兵力東下討伐諸葛誕。蜀大將姜維乘機攻魏秦川(渭水流域)。十二月，姜維率兵數萬出駱谷(今陝西周至西南)，到達沈嶺(今陝西周至南)。當時，魏在長城(今陝西周至南)積存大量軍糧，且防守薄弱。鄧艾(時為安西將軍)和征西將軍司馬望恐姜維襲奪長城，立即合軍據守。姜維軍進至芒水，依山為營。鄧艾、司馬望率軍近水築寨。蜀軍多次挑戰，鄧艾、司馬望堅守不出，兩軍長期對峙。次年三、四月間，姜維聞諸葛誕敗亡，只得引軍而還。鄧艾因功升任征西將軍，前後共增食邑六千六百戶。