後袁紹派部將韓荀欲趕截曹軍糧道，結果在雞洛山(今河南密縣東北)被曹仁大敗，保護了曹軍西道補給線，從此袁紹在也不敢分兵出擊。不久，曹仁與史渙等去截袁軍糧車，結果燒其糧谷，大勝而歸。
建安十年(205年)十月，并州刺史原袁紹降將高斡趁曹操北征烏桓，在并州(治晉陽，今山西太原西南)發動叛亂，扣押上黨郡(治長子，今山西長子南)太守，派兵屯守壺關(今山西長治北)，抗拒曹操。曹操先派將軍樂進、李典討伐高斡，不克。建安十一年(206年)春正月，曹操以其子曹丕留守鄴城，率領大軍親征高斡。曹操下令：“城拔，皆坑之”(《三國志·魏書·曹仁傳》)，結果圍攻壺關三月未克。曹仁對曹操說：“圍城必示之活門，所以開其生路也。今公告之必死，將人自為守。且城固而糧多，攻之則士卒傷，守之則引日久。今頓兵堅城之下，以攻必死之虜，非良計也”(《三國志·魏書·曹仁傳》)。曹操乃悟，從其計，壺關遂降。後高斡自往匈奴求援，匈奴單于不救。高斡與數騎南奔荊州，欲投靠劉表，途中被上洛(今陝西商縣)都尉王琰捕殺。并州之亂遂平定。曹仁因功被封為都亭侯。
建安十三年(208年)，曹仁隨曹操平定荊州，完成了統一北方的大業。同年十月，曹操欲吞併江南、統一天下，與孫劉聯軍在赤壁(長江南岸，今湖北蒲圻西北)交戰，結果大敗而歸。曹操封曹仁為征南將軍，留曹仁與橫野將軍徐晃守江陵(今湖北江陵)，折衝將軍樂進守襄陽，奮威將軍滿寵守當陽，引軍北還。
曹操撤軍後，孫權命周瑜、程普統兵數萬，與曹仁隔江相持。吳軍前鋒數千人剛至，曹仁登城而望，招募勇士三百人，派部將牛金與吳軍作戰。吳軍人多，而牛金人少，遂為吳軍所圍。時長史陳矯等在城上，見牛金等垂危，盡皆失色。曹仁大怒，令手下取馬來。陳矯等說：“賊眾盛，不可當也。假使棄數百人何苦，而將軍以身赴之”(《三國志·魏書·曹仁傳》)!曹仁不理，披甲上馬，率其麾下數十名勇士出城。相距吳軍百餘步時，迫近護城河，陳矯等以為曹仁當在護城河上觀察戰場形勢。誰知曹仁渡過護城河，殺入重圍，將牛金等救出重圍，時餘眾沒有全部突圍，曹仁再入重圍，殺退吳軍。陳矯等望見，大驚，曹仁回城後，嘆服道：“將軍真天人也”(《三國志·魏書·曹仁傳》)!曹軍皆服，曹操也非常讚賞，轉封曹仁為安平亭侯。
後周派將軍甘寧襲取上游的夷陵城(今湖北宜昌)，對江陵形成側背威脅。於是，曹仁分兵圍攻甘寧，欲奪回夷陵。甘寧向周瑜求援，吳將都擔心救援夷陵，造成江陵空虛。而吳將呂蒙則認為解圍釋急不需太長時間，10日之內定可擊敗圍攻夷陵的曹軍，返回江陵。在此期間，由凌統率兵繼續與江陵曹軍對峙，必可無虞。周瑜採納他的建議，親率主力馳援夷陵，大破曹軍於夷陵城下，繳獲戰馬300匹。吳軍隨即回師渡江，進軍北岸，構築營壘，向江陵發起進攻。此時，孫權為策應周瑜攻勢，派兵包圍合肥(今安徽合肥)。曹仁由於孤軍無援，在近一年的交戰中屢戰失利，損失甚重，遂被迫放棄江陵城，退往荊州(今湖北襄樊)。周瑜占領江陵，被孫權任命為南郡太守，從此吳軍控制了長江中游地帶。
建安十六年(211年)，馬超、韓遂為首的十部聯軍，聚集10餘萬人馬，據守潼關抗曹。曹操審時度勢，運籌帷幄，先令曹仁(時為安西將軍)率諸將抵拒，並下令堅壁自守，不與其交占。八月，曹操親統大軍進抵潼關，兩軍夾關對峙。九月，大破關中軍，斬成宜、李堪等。馬超、韓遂逃往涼州(今甘肅及寧夏回族自治區等地)。
建安十七年(212年)正月，在曹操親統大軍西征馬超、韓遂等關中聯軍時，河間人田銀、蘇伯煽動幽州、冀州的民眾起事，引起州郡震恐。曹操令曹仁行驍騎將軍事，率七軍平定叛亂。後曹仁再行征南將軍事，並給了曹仁指揮軍隊的符節，屯樊城(今屬湖北襄樊)，鎮守荊州。