建安二十二年(217年)，魏王曹操治兵完畢，遂再次興師伐吳，進至居巢(今安徽巢縣東北)。由於呂蒙等的奮勇抵抗，曹軍久攻濡須塢不克。三月，曹操見難以急戰速勝，遂率軍撤回。留伏波將軍夏侯惇統領曹仁、張遼等26營駐紮居巢，監視吳軍動向，以待戰機。
建安二十三年(218年)十月，南陽(治宛城，今河南南陽)民眾苦於曹軍的繁重徭役，宛城守將侯音順應民意起事反曹，派騎兵追捕不肯反曹而逃走的南陽太守東里袞與功曹余應。余應被迫兵射死，東里袞被活捉。曹操命駐軍樊城(今湖北襄樊北)的征南將軍曹仁討伐侯音。功曹宗子卿悉曹仁大軍將至，誘迫侯音釋放拘捕的郡吏、太守，並糾集同僚、部眾與曹仁軍共同圍攻宛城。次年(219年)正月，宛城被攻克。曹仁斬侯音，屠殺吏民，鎮壓了當地的反抗，然後回軍樊城，再拜征南將軍。
建安二十四年(219年)七月，蜀前將軍關羽北進荊、襄(魏荊州治新野，今河南新野；襄陽郡治襄陽，今湖北襄樊)，時曹仁駐樊城，將軍呂常駐襄陽，右將軍于禁及立義將軍龐德屯樊城北，平寇將軍徐晃屯宛(今河南南陽)。八月，大雨，漢水暴漲，于禁七軍均被水淹，在關羽水軍猛攻下，于禁被迫投降，龐德力戰被俘殺。關羽乘勝圍攻樊城，並以一部兵力包圍襄陽。樊城曹仁守軍僅數千人，城牆因水淹多處崩塌，曹仁曾考慮放棄樊城，被輔助曹仁的汝南太守滿寵所勸止。滿寵認為：“山水速疾，冀其不久。聞羽遣別將已在郟(今河南郟縣)下，自許以南，百姓擾擾，羽所以不敢遂進者，恐吾軍掎其後耳。今若遁去，洪河以南，非復國家有也。君宜待之”(《三國志·魏書·滿寵傳》)。曹仁乃以必死決心，激勵將士齊心協力奮勇抵禦。關羽軍雖乘船猛攻，一時仍不能下。徐晃率軍援救曹仁，大敗關羽，關羽遂撤圍退走，樊城圍解。曹仁部將多數說“今因羽危懼，可追禽也。”參軍趙儼認為：“權遨羽連兵之難，欲掩制其後，顧羽還救，恐我承其兩疲，故順辭求效，乘釁因變以觀利鈍耳。今羽已孤迸，更宜存之以為權害。若深入追北，權則改虞於彼，將生患於我矣，王必以此為深慮”(《資治通鑑·卷第六十八》)。曹仁同意趙儼看法，未部署追擊。曹操得知關羽撤退訊息後，果然派人傳達命令，不許追擊關羽。
黃初元年(220年)，曹操去世，曹丕繼位魏王，拜曹仁車騎將軍，都督荊、揚、益州諸軍事。並進封陳侯，增食邑二千戶，前後總計三千五百戶。追賜曹仁父曹熾陳穆侯。後召曹仁屯兵宛城(今河南南陽)。
時孫權派部將陳邵守襄陽，曹仁與徐晃共擊陳邵，攻克襄陽，曹仁雙派將軍高遷等將漢江以南百姓遷移至漢江以北。魏文帝曹丕派使者封曹仁為大將軍。移屯臨潁(今河南臨潁西北)，後又升為大司馬，督諸軍進抵烏江(今安徽和縣東北)，還屯合肥。
吳蜀夷陵之戰後，魏文帝曹丕封孫權為吳王，令其子入朝作人質，以控制東吳，被孫權拒絕，激怒了曹丕。黃初三年(222年)九月，曹丕不顧大臣劉嘩等勸阻，督三路大軍進攻東吳。孫權也調兵遣將，沿長江部署防禦。
統率中路軍的曹仁於黃初四年(223年)二月，揮師進逼濡須城(今安徽無為北)，採取聲東擊西的謀略，引誘朱桓分兵救援羨溪(今安徽裕溪口)，然後率步騎數萬直撲濡須城。朱桓急令派往羨溪的援兵返回，但曹仁已兵臨城下。朱桓只有5000餘守城部隊，人心惶惶。朱桓向將士分析敵之不利己之有利條件，激勵必勝信心，他說：“凡兩軍交對，勝負在將，不在眾寡。諸君聞曹仁用兵行師，孰與桓邪？兵法所以稱客倍而主人半者，謂俱在平原。無城池之守，又謂士眾勇怯齊等故耳。今人既非智勇，加其士卒甚怯，又千里步涉，人馬罷困，桓與諸軍。共據高城，南臨大江，北背山陵，以逸待勞，為主制客，此百戰百勝之勢也。雖曹丕自來，尚不足憂，況仁等邪”(《三國志·吳書·朱桓傳》)!並下令偃旗息鼓，外示形弱，誘曹軍攻城。曹仁果然令其子曹泰率兵攻城。又派將軍常雕、王雙等乘油船(一種塗桐油的皮筏子)，襲擊吳軍眷屬住地中洲(今湖北長江枝江沱水間)。蔣濟說：“賊據西岸，列船上流，而兵入洲中。是為自內地獄，危亡之道也”(《三國志·吳書·蔣濟傳》)，曹仁不聽。朱桓臨敵不懼，親自率部眾抵禦曹泰，適時發起迅猛反擊，焚毀曹營，曹泰戰敗，撤軍。朱桓趁勢反攻，斬常雕，俘王雙。魏軍臨陣被殺及淹死千餘人，曹仁對濡須城的進攻最終失敗。整個攻吳作戰也因時機尚未成熟，又缺乏準備的情況下，倉促伐吳，以失敗告終。