辛毗字佐治，潁川陽翟人也。其先建武中，自隴西東遷。毗隨兄評從袁紹。太祖為司空，辟毗，毗不得應命。及袁尚攻兄譚於平原，譚使毗詣太祖求和。【英雄記曰：譚、尚戰於外門，譚軍敗奔北。郭圖說譚曰："今將軍國小兵少，糧匱勢弱，顯甫之來，久則不敵。愚以為可呼曹公來擊顯甫。曹公至，必先攻鄴，顯甫還救。將軍引兵而西，自鄴以北皆可虜得。若顯甫軍破，其兵奔亡，又可斂取以拒曹公。曹公遠僑而來，糧餉不繼，必自逃去。比此之際，趙國以北皆我之有，亦足與曹公為對矣。不然，不諧。"譚始不納，後遂從之。問圖："誰可使？"圖答："辛佐治可。"譚遂遣毗詣太祖。】太祖將征荊州，次於西平。毗見太祖致譚意，太祖大悅。後數日，更欲先平荊州，使譚、尚自相弊。他日置酒，毗望太祖色，知有變，以語郭嘉。嘉白太祖，太祖謂毗曰："譚可信？尚必可克不？"毗對曰："明公無問信與詐也，直當論其勢耳。袁氏本兄弟相伐，非謂他人能間其間，乃謂天下可定於己也。今一旦求救於明公，此可知也。顯甫見顯思困而不能取，此力竭也。兵革敗於外，謀臣誅於內，兄弟讒鬩，國分為二；連年戰伐，而介冑生蟣虱，加以旱蝗，饑饉並臻，國無囷倉，行無裹糧，天災應於上，人事困於下，民無愚智，皆知土崩瓦解，此乃天亡尚之時也。兵法稱有石城湯池帶甲百萬而無粟者，不能守也。今往攻鄴，尚不還救，即不能自守。還救，即譚踵其後。以明公之威，應困窮之敵，擊疲弊之寇，無異迅風之振秋葉矣。天以袁尚與明公，明公不取而伐荊州。荊州豐樂，國未有釁。仲虺有言：'取亂侮亡。'方今二袁不務遠略而內相圖，可謂亂矣；居者無食，行者無糧，可謂亡矣。朝不謀夕，民命靡繼，而不綏之，欲待他年；他年或登，又自知亡而改脩厥德，失所以用兵之要矣。今因其請救而撫之，利莫大焉。且四方之寇，莫大於河北；河北平，則六軍盛而天下震。"太祖曰："善。"乃許譚平，次於黎陽。明年攻鄴，克之，表毗為議郎。
久之，太祖遣都護曹洪平下辯，使毗與曹休參之，令曰："昔高祖貪財好色，而良、平匡其過失。今佐治、文烈憂不輕矣。"軍還，為丞相長史。
文帝踐阼，遷侍中，賜爵關內侯。時議改正朔。毗以魏氏遵舜、禹之統，應天順民；至於湯、武，以戰伐定天下，乃改正朔。孔子曰"行夏之時"，左氏傳曰"夏數為得天正"，何必期於相反。帝善而從之。
帝欲徙冀州士家十萬戶實河南。時連蝗民飢，群司以為不可，而帝意甚盛。毗與朝臣俱求見，帝知其欲諫，作色以見之，皆莫敢言。毗曰："陛下欲徙士家，其計安出："帝曰："卿謂我徙之非邪？"毗曰："誠以為非也。"帝曰："吾不與卿共議也。"毗曰："陛下不以臣不肖，置之左右，廁之謀議之官，安得不與臣議邪！臣所言非私也，乃社稷之慮也，安得怒臣！"帝不答，起入內；毗隨而引其裾，帝遂奮衣不還，良久乃出，曰："佐治，卿持我何太急邪？"毗曰："今徙，既失民心，又無以食也。"帝遂徙其半。嘗從帝射雉，帝曰："射雉樂哉！"毗曰："於陛下甚樂，而於群下甚苦。"帝默然，後遂為之稀出。
上軍大將軍曹真征朱然於江陵，毗行軍師。還，封廣平亭侯。帝欲大興軍征吳，毗諫曰："吳、楚之民，險而難御，道隆後服，道洿先叛，自古患之，非徒今也。今陛下祚有海內，夫不賓者，其能久乎？昔尉佗稱帝，子陽僣號，歷年未幾，或臣或誅。何則，違逆之道不久全，而大德無所不服也。方今天下新定，土廣民稀。夫廟算而後出軍，猶臨事而懼，況今廟算有闕而欲用之，臣誠未見其利也。先帝屢起銳師，臨江而鏇。今六軍不增於故，而復循之，此未易也。今日之計，莫若脩范蠡之養民，法管仲之寄政，則充國之屯田，明仲尼之懷遠；十年之中，強壯未老，童齔勝戰，兆民知義，將士思奮，然後用之，則役不再舉矣。"帝曰："如卿意，更當以虜遺子孫邪？"毗對曰："昔周文王以紂遺武王，唯知時也。苟時未可，容得已乎！"帝竟伐吳，至江而還。
明帝即位，進封潁鄉侯，邑三百戶。時中書監劉放、令孫資見信於主，制斷時政，大臣莫不交好，而毗不與往來。毗子敞諫曰："今劉、孫用事，眾皆影附，大人宜小降意，和光同塵；不然必有謗言。"毗正色曰："主上雖未稱聰明，不為闇劣。吾之立身，自有本未。就與劉、孫不平，不過令吾不作三公而已，何危害之有？焉有大丈夫欲為公而毀其高節者邪？"冗從僕射畢軌表言："尚書僕射王思精勤舊吏，忠亮計略不如辛毗，毗宜代思。"帝以訪放、資，放、資對曰："陛下用思者，誠欲取其效力，不貴虛名也。毗實亮直，然性剛而專，聖慮所當深察也。"遂不用。出為衛尉。
帝方脩殿舍，百姓勞役，毗上疏曰："竊聞諸葛亮講武治兵，而孫權巿馬遼東，量其意指，似欲相左右。備豫不虞，古之善政，而今者宮室大興，加連年穀麥不收。詩云：'民亦勞止，迄可小康，惠此中國，以綏四方。'唯陛下為社稷計。"帝報曰："二虜未滅而治宮室，直諫者立名之時也。夫王者之都，當及民勞兼辦，使後世無所復增，是蕭何為漢規摹之略也。今卿為魏重臣，亦宜解其大歸。"帝又欲平北芒，令於其上作台觀，則見孟津。毗諫曰："天地之性，高高下下，今而反之，既非其理；加以損費人功，民不堪役。且若九河盈溢，洪水為害，而丘陵皆夷，將何以御之？"帝乃止。【魏略曰：諸葛亮圍祁山，不克，引退。張郃追之，為流矢所中死。帝惜郃，臨朝而嘆曰："蜀未平而郃死，將若之何！"司空陳群曰："郃誠良將，國所依也。"毗心以為郃雖可惜，然已死，不當內弱主意，而示外以不大也。乃持群曰："陳公，是何言歟！當建安之末，天下不可一日無武皇帝也，及委國祚，而文皇帝受命，黃初之世，亦謂不可無文皇帝也，及委棄天下，而陛下龍興。今國內所少，豈張郃乎？"陳群曰："亦誠如辛毗言。"帝笑曰："陳公可謂善變矣。"臣松之以為擬人必於其倫，取譬宜引其類，故君子於其言，無所苟而已矣。毗欲弘廣主意，當舉若張遼之疇，安有於一將之死而可以祖宗為譬哉？非所宜言，莫過於茲，進違其類，退似諂佞，佐治剛正之體，不宜有此。魏略既已難信，習氏又從而載之，竊謂斯人受誣不少。】