堂吉訶德是西班牙拉·曼卻地方的一個窮紳士。他五十來歲，“身材瘦削，面貌清癯”，愛讀騎士小說，滿腦子儘是些魔術呀、比武呀、打仗呀、戀愛呀、痛苦呀等荒誕無稽的故事。他又十分迂腐，認為書上所寫的都是千真萬確的。於是，他想入非非，要去做個遊俠騎士，“消滅一切暴行，承擔種種艱險，將來功成業就，就可以名傳千古”。他把祖傳下來的一套破盔甲找出來，擦拭了又擦，面甲壞了，他便用硬紙補上一個。他家有一匹瘦得皮包骨的馬，他給它起了個好聽的名字“駑駿難得”，意思是“原來是一匹駑馬，現在是馬中第一”。按照騎士的習慣，除了名馬，還要選個意中人。他選中了鄰村的一位農家姑娘阿爾東沙·羅任索。他給她起名為杜爾西內妮，意思是“甜蜜溫柔”。他又做了把長槍，臂上挎著盾牌，儼然象個騎士了。他先後三次出門去打抱不平。有過種種遭遇，鬧了不少笑話。
堂吉訶德第一次出門是單槍匹馬，為時兩天。頭一天，他在大路上看到一家客店，把它當作了堡壘。店門中站著兩個妓女，他把她們當成名門閨秀；他又把店主當成了堡壘長官。他想起自己是個未受封的騎士，便要求“堡壘長官”給他封贈。這位店主是個愛開玩笑的人。他看出堂吉訶德有點瘋傻，入店後又打了騾夫，怕再出亂子，便趕快滿足了堂吉訶德的要求。店主叫一男孩子點了蠟燭，又叫兩個妓女跟著。他自己則拿了一本帳簿，要堂吉訶德跪在他的面前。然後，他對著帳簿念念有詞，在堂吉訶德頸窩上狠狠打了一掌，又用劍在他肩膀上使勁地拍了一下，便由一個妓女給他掛上劍，另一個妓女給他套上馬刺。封贈儀式便算完成了。堂吉訶德爬起來，謝了“長官”，滿心喜悅。
第二天，他聽從“長官”的勸告，決計回家一趟，因為他必須置辦行裝，還要找個僕從。在一座林子裡，他看到一個十五歲左右的牧童被綁在樹上，主人一面罵他丟了羊，一面用皮帶狠命地抽打他。堂吉訶德路見不平，便拔刀相助，上前搭救了牧童，並警告和恐嚇了那富農一番。然後，他揚長而去。等堂吉訶德走遠後，那位富農重又把孩子綁上，更加沒命地抽打起他來。
堂吉訶德遇見一夥商人。他把他們當作一隊兵馬，挺槍躍馬衝殺過去。結果，他被一個騾夫打下馬來，躺在地上動彈不得。一個去磨麥子的同村鄰居發現了他，才把他搭救回家。
堂吉訶德的朋友理髮師和神甫，認為堂吉訶德的瘋狂行為是受了騎士小說的毒害。他們在堂吉訶德的外甥女和女管家的協助下，搜查了堂吉訶德的藏書室，把其中大部分的騎士書都扔到院子裡，放把火燒了。
堂吉訶德第二次出外當遊俠是在十五天之後。他勸說了一個又矮又胖、滿臉鬍子的農民桑丘·潘沙做僕從。堂吉訶德允許將來封他做海島總督。桑丘家裡很窮，正想出去碰碰運氣，加上當僕從是賺工錢的，他便答應了。於是桑丘騎了一匹自家的騾子，跟在堂吉訶德的瘦馬後面，一同出發了。
他遇見的第一件事是郊野里有三、四十架風車。這是西班牙農民借用風力推轉石磨，磨麥子和飼料的。堂吉訶德卻把它當作三、四十個巨人，把風車的翅翼看成是巨人的胳膊，要向前廝殺。儘管桑丘大喊這是風車，要阻擋他，但堂吉訶德腦子裡裝滿了妖魔鬼怪一類的東西，連理也不理。他向第一架風車撲去，用長槍刺進了風車的翅翼。剛好這時起了一陣風，那風車把他的長槍折做了幾段，堂吉訶德連人帶馬都被摔了出去。虧得桑丘上來攙扶，他才好不容易從地上爬了起來。當天，他們在林子裡度過了倒霉了一夜。
第二天，堂吉訶德遇見了一幫行人，後面還有一輛馬車，車上是一位要到塞維亞去的貴婦人。堂吉訶德把走在前面的兩個戴面罩、撐陽傘的修士當成劫持公主的強盜。他提起槍沖了上去。一個修士從騾背上嚇得跌了下來，另一個落荒而逃。接著，他和貴婦人的僕從比斯蓋人大戰一場。結果他的劍擊中了僕從的腦袋，車上的貴婦人便連忙懇求堂吉訶德寬宏大量，手下留情，饒了她僕從的生命。堂吉訶德樂意地答應了。這樣，他便贏得了出遊以來的第一次勝利。桑丘佩服得五體投地，以為跟隨這樣一位英勇的主人，不久他的總督的封贈就可以到手了。
他們到一家客棧歇息。堂吉訶德又把客棧看成是堡壘。晚上，他還把一個偷漢子的女僕，當作是鍾情於他的“堡壘長官”的女兒。為此，他挨了女僕情人（一個騾夫）的一頓結實的痛打。第二天，堂吉訶德離開客棧時，因沒付房錢，落在後面的桑丘被人們揪住了。他們把桑丘兜在床毯里，不停地向空中拋擲，象“狂歡節耍狗那樣耍他”。堂吉訶德回馬要救他，可是店門被關上了。他隔著一堵牆頭看著，急得要命。直到人們氣力使盡，才把桑丘放了。
大路上趕來了兩群羊。堂吉訶德把公羊、母羊的叫喚，當成是“蕭蕭馬嘶、悠悠角聲、鼕鼕鼓響”，把羊群看成是出現在他面前的左右兩支軍隊。他便緊握長槍，象一道電光似地沖了上去，舉槍亂刺。這樣一來，被他殺傷的羊可真不少。最後，他也被牧羊人亂石打倒，還磕掉了三、四個牙齒。這事發生時，桑丘在一旁直揪自己的鬍子，咒罵自己的倒霉，跟隨了這樣一個瘋主人。等到牧羊人走後，他才上去，把堂吉訶德扶了起來，並抱怨主人不該自招煩惱。堂吉訶德對他解釋說，他被魔法師作弄了。魔法師由於妒忌他勝利，便把敵對的兩軍變成兩群羊。晚上，堂吉訶德又衝散了一隊送葬行列，因為他把車上的死人看作是被害的騎士。
在一個山間，堂吉訶德聽到一陣怪聲，他把它當作重要敵情的信號，吩咐桑丘在原地等他，他要單獨去進行冒險。這時，天已黑下來了，膽小的桑丘嚇得要命，他不能讓主人離開，便暗暗地把主人的馬腿用繩子拴住，一頭結在自己的騾子身上。堂吉訶德鞭馬前往，馬只在原地打轉。他以為自己又著魔了。便坐在馬上一直等到天明。天亮後，桑丘悄悄地把繩子解了。他不願意單獨留下，便跟堂吉訶德沿著響聲傳來的方向尋去。他們來到一條溪邊，發現響聲原來是安裝在那裡的一台砑布機發出的。
這時，天下起雨來。一位路過的理髮師把銅面盆頂在頭上遮雨。堂吉訶德一見，硬說那是騎士的光燦燦的頭盔，舉槍沖了上去。理髮師以為是剪徑強盜，趕快跳下騾背逃走了。堂吉訶德奪得了銅盆，把它戴在自己的頭上。桑丘把理髮師的騾子牽過來，並把他的行囊收歸己有。
堂吉訶德遇見一隊被押送到海船上服苦役的犯人。他一一詢問了他們被關押的原因，同情他們的遭遇，殺散了押送人，把犯人全放了。可是，他和其中一個最凶的犯人希內斯衝突起來：堂吉訶德要犯人把他行的善事，去報告他的意中人杜爾西內妮，但希內斯不乾。結果堂吉訶德挨了犯人一頓揍。他懊喪地對桑丘說：“對壞人行好事，就是往海里倒水。”為了躲避巡邏隊的追究，堂吉訶德不敢走大路，他和桑丘走進了一座深山。在這裡，他們遇見了一個叫卡迪紐的青年。卡迪紐因愛人陸莘達被花花公子堂費南鐸奪走，悲觀失望，躲進深山過著野人一樣的生活。堂吉訶德受了啟發，決定自己也要為意中人受苦，在深山過過修煉的生活。他打發桑丘回家去。這突如其來的決定，使桑丘大為詫異，但他要改變主人的意見是根本不可能的。
桑丘往回走。他在客店裡遇見了同村的神甫和理髮師。他把堂吉訶德入山修煉的事告訴他們。他們便在一起商議如何把堂吉訶德弄回家。最後，他們定下一條計策：由理髮師化裝成落難的貴婦人，神甫化裝成家丁，引堂吉訶德出山為貴婦人復仇，以達到騙他回家的目的。 於是，桑丘便帶路回去尋覓堂吉訶德。在山裡，他們首先遇見了那位失戀青年卡迪紐。接著，又遇見了一個女扮男裝的姑娘多若泰。這是個從家裡逃出來的年輕漂亮的女子。原來她受了花花公子堂費南鐸的誘騙，先是答應要娶她，後來，堂費南鐸看上了陸莘達，便把她拋棄了。神甫一行很同情她的遭遇，尤其是卡迪紐聽到她提起堂費南鐸和陸莘達的名字，更是怒火中燒。這時，神甫也把自己到山裡來的目的及搭救堂吉訶德的事講了出來，要他們一同尋找他的朋友。多若泰說扮演落難女子她更合適些。神甫和理髮師聽了都很高興，便叫她扮成一位公主，偽稱她的王國被奸賊篡奪了，請求堂吉訶德前去幫她復國。他們都扮作公主的隨從。事情進行得很順利，他們在山裡找到了堂吉訶德。他也滿口應許了“公主”的請求，認為這是他作為一名騎士義不容辭的職責。於是他便離開了這座深山。
堂吉訶德一行借宿在一家旅店裡。店主也頗受騎士小說的影響。他把堂吉訶德安頓在一間房裡，那兒堆放著許多裝滿紅酒的酒袋。堂吉訶德惦記著替多若泰復仇的事，他連做夢也和迫害公主的巨人交戰。他把酒袋當作巨人的頭顱砍殺，結果紅酒流了一地，他還認為這是巨人的血呢。店主知道後，也無可奈何。
客店裡來了一夥客人，押送著一個戴面罩的姑娘。這姑娘便是陸莘達。她被堂費南鐸強迫結婚的那天，原想自殺，後因暈倒，堂費南鐸在她身上搜到了刀子和絕命書，婚禮便沒有進行下去。她被救醒後，逃進了修道院。可是，堂費南鐸又把她找到了。現在，他正在從修道院中把她押解回家。多若泰認出了堂費南鐸，便向前求情，要他成全陸莘達和卡迪紐的婚事。最初，堂費南鐸不肯。後來，他拗不過眾人一致的勸說，終於同意了。這樣一來，堂費南鐸和多若泰也言歸於好了。
次日，客人們要各自分開了。他們想了一個處置堂吉訶德的辦法：半夜裡，人們衝進他的住房，把他捆綁起來，裝進一個木籠子裡，然後把他放在牛車上，使他相信他已著魔了。然後，由神甫和理髮師把他押送回家。從而堂吉訶德結束了他的第二次遊俠活動。
堂吉訶德第三次出遊是在相隔一個月之後。女管家用了六百個雞蛋把他的身體調養好了。他從鄰居參孫·加爾拉斯果學士那裡，打聽到薩拉果薩城要舉行一年一度的比武大會的訊息。他想到那裡去贏得榮譽，便和桑丘暗暗商量了一陣子，又瞞著家人出遊了。加爾拉斯果得知後，便化成“鏡子騎士”，在半路去攔截他。加爾拉斯果原想把堂吉訶德鬥敗後，使他回家。可是，加爾拉斯果的馬絆了一跤，反而被堂吉訶德衝倒馬下。這一勝利使堂吉訶德得意非凡。他下決心“要使衰亡的騎士道重新振興”，把“扶弱鋤強，救危濟因”當作自己應盡的職責。
堂吉訶德在路上遇見一輛運載獅子的車輛。那獅子是獻給皇上的。他想在獅子面前不甘示弱，決定和這獸中之王較量一番。他用長槍威逼管獅子的人把籠門打開。那獅子雄健威武，它伸了伸腰，又張了張嘴巴。但它似乎對胡鬧無理的冒犯滿不在乎。它沒有衝出籠門，漫不經意地向四周看了一下，掉轉身子，懶洋洋，慢吞吞地重又在籠子裡躺下了。堂吉訶德便吩咐管獅子的人打它幾棍，讓獅子發脾氣跑出來。但管獅子的人不乾，他說要是這樣的話，他自己得先被獅子撕碎。他假意地誇獎了堂吉訶德一番，隨即把籠門關上了。這之後，堂吉訶德便給自己加了一個光榮稱號“獅子騎士”。緊接著這次勝利，他又幫忙一個窮小伙子巴西琉從有錢人那裡奪回了心愛的美人季德麗亞。他和桑丘都受到了絕好的招待。
有一天，堂吉訶德在林子裡遇到一對正在遊獵的公爵夫婦。他們對堂吉訶德荒唐的事跡早有所聞。當他們知道眼前出現的就是堂吉訶德和他的僕從時，便想作弄他們一番。他們以隆重的迎接騎士的典禮，把堂吉訶德迎回自己的城堡。公爵夫人尤其喜歡桑丘的有趣的談吐，便專門尋他開心。他們在夜間舉辦了一個大型的遊獵會。公爵夫婦暗中令僕從妝扮成魔法師和堂吉訶德的意中人杜爾西內妮。由魔法師把杜爾西內妮帶到堂吉訶德面前，對堂吉訶德說，杜爾西內妮已著魔了，唯一解救辦法是桑丘要承受三千三百鞭的鞭打，以懲罰桑丘曾欺騙主人，把一個過路的鄉下女人說成是杜爾西內妮的過錯。桑丘害怕鞭打，但他在主人懇求下，只好答應了。不過，他提出一個條件：鞭打不能一下子兌現，這樣他受不了，要在今後陸續償清。公爵的總管又化妝成“三尾裙伯爵夫人”，懇求堂吉訶德上天去和魔法師戰鬥，因為魔法師把她這樣一個有身份的夫人和她的女僕都變成滿臉鬍子的男人。堂吉訶德毅然答應了，但他擔心上不了天。“伯爵夫人”說，他可以和他的僕從騎一匹神奇的木馬去。
在公爵花園裡，堂吉訶德和桑丘被蒙上眼睛，坐在一隻大木馬上。公爵叫人抬來幾隻大風箱，朝著他們拚命鼓風，弄出各種聲響，堂吉訶德憑自己的想像，以為正在空中飛行去和魔法師作戰呢。然後，人們用亞麻點燃木馬的尾巴。馬肚子裡裝滿了花炮之類，立即一陣噼噼啪啪的爆炸，把堂吉訶德和桑丘都拋跌在地上。堂吉訶德睜開眼，看到人們都伏在地下，他的長槍插在一張牡羊皮紙上。上面寫著上天對他功績的褒揚，說他已解脫了伯爵夫人的苦難。公爵夫婦裝得十分驚訝的樣子，把一場鬧劇扮演得象真的一樣。
公爵夫婦為滿足桑丘的宿願，假意把他封作海島總督，讓他到自己的一塊領地去上任。臨行時，堂吉訶德慎重其事地對桑丘進行了一番訓誡。要他“上應天意，下順人情”，在任職內儘量實行“寬恕”，因為“仁愛比公正更光榮偉大”。交代他生活上要勤儉、樸素、清潔、不要貪睡。桑丘一一接受了，認為這些都是“金玉良言”。
桑丘帶著陪同他總管去上任。這位總管是受命來作弄他的。在桑丘到達那天，總管便布置了一批居民去告狀。以各種難斷的訴訟作難這位“總督大人”，但桑丘卻把事情剖析得清清楚楚，決斷得公正不阿。這使人們大出所料。辦完案，桑丘被送到一個富麗的官邸。飯廳里擺好了一桌供王公享用的盛饌。桑丘一進門，喇叭便“滴滴噠噠”地吹奏起來，四個小廝上來給他倒水洗手。桑丘又飢又累，入席便要用飯。他身旁站著一個手拿鯨魚骨棍子的人，每當桑丘要動手去吃一盤菜時，他便把棍子迅速一指，上菜的小廝連忙上來把菜撤了下去。這樣反覆了十來遍，菜被撤光了，桑丘一口也沒吃上。他氣得直問，這是搞什麼名堂？那拿鯨魚骨棍子的人說，他是他的醫生，他應當為他的健康負責。“總督大人”想吃的菜，正是他不能吃的。桑丘發火了，他說他做總督連飯菜都吃不上，這個官也不要了。人們見他發了這么大的脾氣，才讓他取食麵包和葡萄。
在任職期間，桑丘廉潔奉公，親自製訂法令，規定價格，不準販賣糧食，嚴禁淫蕩歌曲，把轄區治理得井井有條，無可挑剔。
最後，總管導演了一場“外敵”入侵的把戲。要桑丘穿著鎧甲去打仗。那鎧甲又窄又長，把他折磨得半死。“外敵”平息後，桑丘感到做總督真是不容易。他說：“我生來不是總督的料……一個人最好乾自己的老本行”。於是，他棄官逃走了。他回到公爵住地，對公爵說：“我光著身子進去，如今還是個光身；我沒有吃虧，也沒有沾便宜。我這個官當得好不好，那裡有見證，可以讓他們說。我解決了疑難，宣判了案件，經常餓得要死……”
薩拉果薩城比武會逼近了。堂吉訶德主僕辭別公爵動身。路上，他想去攔截一隊鬥牛群。結果真是不堪構想，堂吉訶德主僕都被牛群衝倒，還遭到踐踏，差點沒送命。末了，來了個“白月騎士”，他指名要和堂吉訶德決鬥，而且他們雙方商定：誰輸了，便讓對方發落。結果“白月騎士”把堂吉訶德撞下馬來，把他鬥敗了。“白月騎士”罰他回家去，一年之內不準外出。原來這個“白月騎士”不是別人，正是同鄉參孫·加爾拉斯果學士化妝的。堂吉訶德不知就裡，只好遵從約定，灰心喪氣地往家走。在回家路上，桑丘在堂吉訶德的請求下償清了三千三百鞭的鞭打，以便讓杜爾西內妮脫離魔法。但他自個兒打自個兒，打得既輕，而且又作弊。他一面把鞭子抽在樹幹上，一面大叫，當作是打在自己的屁股上。
堂吉訶德回到家，發了高燒，一連躺了六天，起不了床。最後他已奄奄一息了。終於，他理智清醒過來，對圍攏在他身旁的家人和朋友說；“我以前成天整夜讀那些騎士小說，讀得神魂顛倒；現在覺得心裡豁然開朗，明白清楚了。現在知道那些書都是胡說八道，只恨悔悟太遲”。他表示“對騎士 小說已經深惡痛絕”了，叮囑他的外甥女要“嫁個從未讀過騎士小說的人”，否則梗要取消給她的財產繼承權，然後他死了。